近日，我院周庆华课题组在Science Advances上发表了题为“N6-methyldeoxyadenine and histone methylation mediate transgenerational survival advantages induced by hormetic heat stress”的研究论文。第一作者为我院博士后万钦黎。
该研究利用秀丽隐杆线虫为模型，发现轻度的热激会导致线虫的寿命延长，且这种现象在未经热激的后代中仍然能维持到F5代，进一步机制研究揭示了这种跨代遗传效应被组蛋白H3K9me3和DNA的N6-mA（DNA上的N6-甲基腺嘌呤）的修饰所介导。
温度是重要的环境因素，机体的环境经历不可避免地包括温度的影响。已有研究表明，轻度的热应激（包括由轻度的高温刺激或短期致死性的高温刺激所引起的热应激）可延长机体的寿命和增加其抗逆性。这种对压力耐受力的适应性诱导被称为“低毒性兴奋效应”，该现象已经在多种模式生物中有报道。而已有研究表明，当环境因素影响到生物体生理和行为时，机体会以非遗传信息的形式将这种影响因素传递给后代，即为表观遗传。那么，温度作为重要的环境因素，其诱导的“低毒性兴奋效应”是否也有有跨代遗传（TEI）现象呢？如果有，其机制是什么呢？
在本篇文章中，作者用衰老和跨代遗传研究的首选模式生物-秀丽隐杆线虫，发现热激的亲代和它们的后代（后代未经热激，培养在线虫正常培养温度20 ℃）表现出寿命的显著延长。且这种效应可以一直传递到F5代，即使F1-F4代从未经历过热激，到第六代（F6）恢复正常寿命。此外，热激的雄性与非热激雌雄同体交配，或非热激的雄性与热激的雌雄同体交配，得到的F1子代及其F2代都显示显著的寿命延长，这表明父系和母系均可以传递由热应激诱导的信息，从而导致后代的生存优势。
进一步的机制研究发现，转录因子HSF-1、DAF-16和核受体DAF-12参与了这种热应激诱导的寿命延长的跨代遗传的调控。为了解析hsf-1，daf-16和daf-12在该跨代遗传效应中的作用是执行热应激反应，或是传递可遗传的记忆，还是同时参与两者，作者通过亲代（P0）或者子代（F1）代特异地RNAi沉默分析，发现hsf-1和daf-12在子代中的作用是执行热压力应答去延长寿命，而DAF-16不仅参与执行热应答，还参与跨代记忆的传递。
由于所观察到的热压力诱导的生存优势会在有限世代内恢复到正常水平，作者猜测这一现象可能是受到表观遗传的调控。通过对参与表观遗传调控的部分基因突变株进行检测，发现组蛋白H3K9me3修饰参与该跨代遗传效应。除了组蛋白修饰的作用外，DNA甲基化也可以成为可遗传信息的载体。作者用dot blot分析，发现DNA的N6-mA修饰在热激的P0代中显著升高，且这种DNA的N6-mA修饰的增加在子代中可一直维持四代，即使子代从未受到任何热激，这一发现与F6代恢复正常寿命一致。此外，N6-mA甲基转移酶功能缺失突变体damt-1（tm6887）和damt-1（VC40319）在热应激后均不提高N6-mA的水平。且生存分析发现damt-1突变体消除了热应激记忆的传递。这些结果表明DNA N6-mA修饰参与热应激诱导寿命延长的跨代遗传。
通过采用H3K9me3 ChIP和N6-mA MeDIP技术，作者进一步揭示了H3K9me3和N6-mA这两种修饰在热应激诱导的生存优势的跨代遗传中的调控机制——在热压力下，一些基因的H3K9me3修饰水平降低，同时伴随着N6-mA水平的升高，且这种表观遗传修饰的标记在子代中得以维持，并协同促进应激反应相关基因的转录，最终实现热应激后代寿命的延长。有趣的是，在这项研究中作者发现，在参与热激诱导生存优势的跨代遗传调控的转录因子HSF-1，DAF-16和DAF-12中，DAF-16参与调控热压力诱导的N6-mA升高以传递跨代记忆。
总之，在这项研究中，作者发现父母代可以传递由热休克诱导的信息，从而导致后代的生存受益，使得后代的寿命和健康寿命得以延长。而在这个信息传递过程中，涉及H3K9me3和N6-mA依赖性的跨代遗传网络，这些遗传网络赋予基因表达的改变，最终导致后代的生存优势。这个跨代遗传过程还依赖于转录因子DAF-16和HSF-1以及核受体DAF-12。也就是说，在环境压力下，亲代的热应激会激活DAF-16，HSF-1和DAF-12来延长寿命，而其中DAF-16还调控N6-mA和H3K9me3的水平并在后代中建立这些表观遗传标记。反过来，子代中的H3K9me3和N6-mA标记会促进应激反应相关基因（即daf-16，hsf-1和daf-12，daf-16和hsf-1的靶基因）的募集并促进热应激反应的激活，最终导致由热应激介导的生存优势的跨代表观遗传（下图）。
原文链接：
https://advances.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/sciadv.eabc3026